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SIDA, ¿último asalto?

Washington acoge este fin de semana un importante encuentro internacional en el que se estudiarán las nuevas terapias para vencer al virus

JOSÉ ANTONIO LÓPEZ GUERRERO | 20/07/2012 


La batalla sin cuartel entre el virus y la célula sigue siendo una de las grandes líneas de investigación para conocer el virus del Sida. Éstas y otras cuestiones se abordarán este fin de semana en Washington en el XIX International Aids Conference. Con este motivo, José Antonio López Guerrero, del CBM Severo Ochoa (UAM), analiza los artículos aparecidos recientemente en las principales revistas científicas en torno al VIH y su comportamiento en el cuerpo humano.


Según la Organización Mundial de la Salud, cerca de 35 millones de personas en todo el mundo viven con SIDA y, por lo tanto, con su agente causal, el VIH, un lentivirus de la familia Retroviridae. Sin embargo, mucho se sigue hablando del origen de una de las pandemias más sangrantes de los últimos 100 años -a pesar de algún que otro negacionista- y también mucho es lo que se ha inyectado, económicamente hablando, para resolver los mecanismos moleculares de infección de este virus y, por lo tanto, para la búsqueda de nuevas y más efectivas terapias. Analizamos a continuación algunos de los avances recientes tanto en frentes moleculares como clínicos-terapéuticos:

Defensinas y otras curiosidades

Han pasado más de dos años desde que los principales medios de comunicación se hicieran eco de una tesis doctoral. Con el título Defensinas: moléculas de la inmunidad innata con actividad frente al VIH y su progresión a SIDA, la entonces doctoranda Marta Rodríguez-García, premio Emili Letang, y todo el grupo del Hospital Clínic de Barcelona analizaba a ese pequeño porcentaje de personas seropositivas para VIH que controlaban la infección sin cóctel antirretroviral alguno.

En el estudio, publicado en PLoS ONE, se identificaron las proteínas responsables de dicha sorprendente inmunidad innata: las alfa-defensinas producidas por las denominadas células dendríticas. Los autores comentaron la posibilidad de una futura vacuna terapéutica. Dicha vacuna, sigue sin ser una realidad, aunque hay otras muchas aproximaciones en este terreno.

Pocos grupos están siendo tan constantes y perseverantes como el de Mariano Esteban, del Centro Nacional de Biotecnología -CSIC en campus UAM-. Sus investigaciones con el virus vaccinia -pariente dócil de la viruela- como herramienta en biomedicina sirven de base para posibles vacunas antirretrovirales -como la denominada Vaccinia Modificada de Ankara o MVA-B- que, al menos en ensayos, está resultando ser muy efectiva.

Dicho vaccinia recombinante -virus con la inserción de cuatro genes del VIH: Gag, Pol, Nef y Env- mostró hasta más de un 90% de protección en voluntarios también del Hospital Clinic de Barcelona y del Gregorio Marañón de Madrid, según publicaron en las revistas Vaccine y Journal of Virology. Por supuesto, en este sentido queda mucho ensayo clínico por delante.

Por otra parte, y lejos de suponer un "palo en las ruedas" de la lucha por la vacuna eficaz, es cierto que unos resultados publicados en la revista Science inquietaron a los científicos. La asociación entre el VIH y una infección grave de la cepa no tifoidea de Salmonella ya fue descrita desde comienzos de la pandemia del SIDA.

Encontrar una posible terapia contra esta infección bacteriana oportunista parecía, por ello, más que recomendada. Sin embargo, desde la universidad de Birmingham, en Reino Unido, se observó que un exceso en la producción de anticuerpos contra una molécula bacteriana con las siglas LPS impedía la correcta función efectora de las células citotóxicas contra dicha bacteria. Un exceso de respuesta inmune parecía tan perjudicial como la falta de la misma; algo que habría que tener en cuenta en la elaboración de nuevas terapias.

Terapia génica contra el SIDA

No abandonamos la lucha por conseguir una terapia efectiva y viable tanto terapéutica como preventiva contra la infección por VIH y todas las manifestaciones derivadas de la caída de la defensa inmunológica, así como las cada vez más estudiadas complicaciones neurológicas -complejo de demencia asociado al SIDA-. En este sentido, la terapia génica podría aportar su granito de arena... molecular.

Esta innovadora aunque polémica terapia consiste en la reparación molecular de posibles segmentos defectuosos del genoma de un individuo. Aunque siempre despertó un halo de esperanza, cuando varios pacientes tratados a comienzos del milenio -2002- contra una inmunodeficiencia desarrollaron leucemia, se decidió interrumpir las pruebas clínicas en este campo.

Años más tarde se retomaron los ensayos. Recientemente, un estadounidense se hizo famoso por sobrevivir y vencer a la leucemia que padecía y, de paso, al sida que también arrastraba tras actuar de conejillo de indias con una novedosa terapia génica. Renacía fortalecido un justificado optimismo. Ahora, y según un nuevo trabajo publicado en Science Translational Medicine, llevado a cabo, entre otros Centros, desde la Escuela de Medicina de la Universidad Perelman de Pensilvania, en Filadelfia, la reparación molecular que proporcionaría dicha terapia molecular podría suponer una decidida, sino decisiva, carga de profundidad contra la infección por VIH.

El ensayo ha sido probado con éxito en pacientes crónicamente infectados y con viremia activa, esto es, con producción efectiva de partículas virales, y muestra los resultados duraderos de tres ensayos clínicos. La acertada idea del proyecto de investigación fue llevar a cabo la ingeniería génica a través de vectores -vehículos- retrovirales; esto es, utilizar unos virus parientes del mismísimo VIH como herramienta molecular para elaborar construcciones capaces de activar y armar a las células T inmunocompetentes contra, precisamente, su primo el VIH.

Nuevamente estaríamos utilizando un pariente retroviral "bueno" para destruir al pariente maligno. Técnicamente, el vector fruto de la ingeniería molecular codificaría un receptor quimérico -híbrido- formado por las moléculas CD4 -que sirve de portal para la entrada del virus en la célula- y una cadena denominada CD3 que transmite señales de activación celular.

Tras transferírselo a células del mismo paciente o autólogos -ensayos que comenzaron en 1998-, este receptor artificial denominado CAR (chimeric antigen receptor), que reconocería al virus del SIDA, se encontró en la superficie de los linfocitos T hasta en el 98% de las muestras analizadas, incluso 11 años después de la infusión en los pacientes seropositivos.

Se ha conseguido aumentar la respuesta contra el VIH por encima de todos los ensayos llevados a cabo hasta el momento. Los linfocitos T autólogos que expresaban CAR se activaban tras la unión de una glicoproteína de la envuelta del VIH, gp120. Además, y esto es lo importante, en ningún caso se encontró el menor signo de inmortalización de las células o descontrol del crecimiento, es decir, el tratamiento parece seguro -comprobado en más de 500 pacientes/año de ensayo-. Por todo ello, la utilización de estas células T específicas contra el VIH y manipuladas mediante terapia génica parece una opción más que aceptable -sin considerarla definitiva- como tratamiento terapéutico contra esta enfermedad inmunosupresora.

Propagación molecular del VIH

No parece necesario insistir sobre el hecho de que ninguna terapia podrá desarrollarse hasta sus últimas consecuencias sin una base molecular sólida que defina los mecanismos y procesos que, por ejemplo, el VIH debe seguir desde que entra en el organismo hasta que alcanza al linfocito T CD4.

En este sentido, un trabajo presentado en el marco del programa de investigación y desarrollo de la vacuna para el sida HIVACAT por investigadores del Instituto de Investigación del Sida IrsiCaixa, con la participación del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (CSIC) y científicos de la Universidad de Heidelberg muestra cómo moléculas denominadas gangliósidos, formadas por azúcares, lípidos y ácido siálico -que el virus roba de algunas de las células que infecta- permiten al VIH entrar en el interior de células dendríticas -mencionadas anteriormente- para, como en un caballo de Troya celular, poder llegar hasta su diana final.

Según la revista PLoS Biology, modelos con partículas artificiales semejantes al VIH y liposomas, esto es, vesículas con una composición lipídica similar a la de los virus salvajes, permitió comprobar que, modificando los gangliósidos -concretamente una molécula denominada sialil-lactosa-, el virus artificial no infectaba a las células dendríticas, reduciéndose, por ello, su transporte hasta los linfocitos T CD4 en el mitológico caballo troyano accidental. Estos resultados parecen contradecir los señalados anteriormente de la inducción de defensinas, por lo que se deduce que otros muchos factores aún por evaluar deben de jugar un papel importante en esta lucha virus-célula.



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